原发性醛固酮增多症

      原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism, 简称原醛症）是由于肾上腺皮质肿瘤或增生致醛固酮分泌增多，引起潴钠排钾，体液容量扩张而抑制了肾素-血管紧张素系统。1955年Conn首先描述了由肾上腺皮质肿瘤分泌过多的醛固酮而引起的高血压、低血钾为特点的临床症候群，伴随有异常高的血醛固酮和尿17-羟类固醇，故又称Conn综合征。此病多见于成人，女性较男性多见，约占高血压患者的0.4％-2.0％。

      二、 病因或病理

      1.醛固酮瘤：是发生在肾上腺皮质球状带产生和分泌醛固酮的良性肿瘤，约占原醛症的60%-85％，多发生在一侧，左侧略多于右侧。腺瘤体积较小，腺瘤呈圆形或卵圆形，直径多为1-3cm，包膜完整，切面呈金黄色，由大量透明细胞组成，电镜下，瘤细胞线粒体嵴呈小板状，显示小球带细胞的特征。醛固酮瘤的成因不明，患者血浆醛固酮浓度与血浆ACTH的昼夜节律平行，而对血浆肾素的变化无明显反应。

      2．醛固酮癌：少见，约占原醛症的1％。肿瘤体积多大小3cm，发展迅速，确诊时多有血行转移。癌细胞除分泌大量醛固酮外，还分泌糖皮质激素和性激素，因而有相应的临床症状。

      3．原发性肾上腺皮质增生症：罕见，约占原醛症的0．05％。患者双侧。肾上腺皮质结节样增生，其内分泌和生化测定结果酷似皮质腺瘤。对兴奋肾素-血管紧张素系统的试验(如直立体位，限钠摄入，注射利尿剂等)及抑制性试验(如高钠负荷等)均无反应。作一侧肾上腺切除或肾上腺次全切除术，疗效和皮质腺瘤一样好，有人认为此型可能为腺瘤的早期阶段，但确切病因仍不清楚。

      4．特发性醛固酮增多症：约占原醛症的15％～40％，仅次于醛固酮腺瘤，占原醛症的第二位。双侧肾上腺皮质球状带增生，有时伴结节。其病因不明。其血浆ACTH和醛固酮之间无平行关系，对血管紧张素Ⅱ比较敏感。后者的增效剂如γ-黑素细胞刺激因子、β-内啡肽，以及醛固酮刺激因子能使其分泌醛固酮增加。腺体增大，厚度和重量增加，病变可为微结节增生，也可为大结节增生，于肾上腺表面可见小如芝麻、大如黄豆样大小的金黄色结节隆起，和腺瘤的区别点在于结节无包膜，临床上称之为腺瘤样增生。

      5．糖皮质激素可抑制的醛固酮增多症：此型原醛症临床上罕见，多于青少年期发病，有家族性，为常染色体显性遗传。肾上腺呈大、小结节性增生，其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行，用生理替代性的糖皮质激素数周后可使醛固酮分泌量、血压、血钾恢复正常。最近研究表明，此病的发生机制是同源染色体间遗传物质发生不等交换，产生一种11β-羟化酶-醛固酮合成酶嵌合体，11β-羟化酶5’端调节区与醛固酮合成酶的编码区相融合。已知编码11β-羟化酶与醛固酮合成酶的基因皆位于第8号染色体上，两者编码区的DNA有95％相同。正常时醛固酮合成酶在肾上腺球状带表达， 11β-羟化酶在束状带表达，后者受ACTH兴奋性调控。上述嵌合基因的形成导致醛固酮合成酶在束状带异位表达，并受ACTH的调控。临床上除表现原醛症外，严重者还合并性腺功能低下，男孩外生殖器发育不良或假两性畸形；女性表现原发性闭经和缺乏副性征。

      6．肾上腺外分泌醛固酮的肿瘤：此型极为罕见，仅见于卵巢癌和肾癌，残留在这些器官中的肾上腺皮质组织恶变而成醛固酮肿瘤。它对ACTH和血管紧张素Ⅱ都不起反应，是惟一的完全自主性分泌醛固酮的病变。

      三、临床表现

      原醛症的早期仅有高血压，此时无低血钾症状，醛固酮分泌增多及肾素系统受抑制，导致血浆醛固酮／肾素比值上升；随着病情发展，出现轻度缺钾，表现为血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因(如用利尿剂时)出现低血钾；到疾病晚期出现严重的低钾血症。

      1．高血压：为最早出现、最常见的症状，一般不呈恶性演进，随着疾病的发展，血压渐高。常有头痛、乏力、视力模糊等症状，病人对一般抗高血压药物的反应较差。

      2．神经肌肉功能障碍：早期可无神经肌肉方面的障碍，当病程发展到一定时期，则有典型的阵发性肌肉软弱及麻痹。病人出现全身无力、肌肉酸痛、下肢麻痹等症状。约1／3患者表现为手足搐搦、肢端麻木及肌肉痉挛。

      3．肾脏表现：慢性失钾致肾小管上皮细胞呈空泡变性，浓缩功能减退，伴多尿，尤其夜尿多，继发口渴、多饮；常易并发尿路感染。

      4．心脏表现：心电图呈低血钾图形：Q-T间期延长，T波增宽，降低或倒置，U波明显，T、U波相连成驼峰状。心律失常：常发期前收缩或阵发性室上性心动过速，严重时可发生心室颤动。

      5．其他表现：儿童患者有生长发育迟缓，与长期缺钾等代谢有关。缺钾时胰岛素的释放减少、作用减弱，可出现糖耐量减低。

      四、实验室检查

      1．血、尿生化检查：①低血钾：一般在2～3mmol／L，严重者更低。低血钾往往呈持续性，也可为间歇性，少数患者血钾正常；②高血钠：血钠一般在正常高限或略高于正常；③尿钾高：24小时尿排钾25rnrnol以上。

      2．尿液检查：①尿pH值为中性或偏碱性；②尿常规检查可见持续性或间歇性少量蛋白质；③尿比重偏低而趋于固定，常在1．010～1．020之间。

      3．醛固酮测定：①尿醛固酮排出量：正常人在普食条件下，均值为21．4nrnol／24h，范围9．4～35．2nmol／24h(放免法)，原醛症常高于正常；②血浆醛固酮浓度：正常人在普食条件下(含Na+160mmo1／d，K+60rnmo1／d)平衡7天后，上午8时卧位血浆醛固酮为413．3±180．3prnol／L，原醛症患者明显升高。

      4．肾素、血管紧张素Ⅱ测定：患者血浆肾素、血管紧张素Ⅱ基础值降低。正常参考值前者为0．55±0．09pg／(ml·h)，后者为26．0±1．9pg／m1。经肌注呋塞米(0．7nlg／kg)并在直立位2小时后，正常人血肾素、血管紧张素较基础值增加数倍，兴奋参考值分别为3．48±0．52pg／(m1·h)及45．0±6．2pg／ml。而原醛症患者兴奋值较基础值增加轻微或无反应。

      5．螺内酯试验：螺内酯可拮抗醛固酮在肾小管中对电解质的作用，每日320～400mg(微粒型)，分3～4次口服，用药1～2周，可使本症患者的电解质紊乱得到纠正，血压有不同程度下降。

      6．低钠、高钠试验：对高血压伴有电解质紊乱患者，需与肾脏病变鉴别，可作低钠试验，每日钠摄入限制在20mmol，原醛症患者在数日内尿钠下降到接近摄入量，同时低血钾、高血压减轻，而肾病患者因不能有效潴钠，可出现失钠、脱水，低血钾、高血压也不易纠正。对怀疑是原醛症而低血钾不明显者，可作高钠试验，每日摄入钠240mmo1。如为轻型原醛症，则低血钾变得更明显。

      7．24小时尿17-酮类固醇及17-羟皮质醇类固醇：一般无异常。

     五、诊    断

      临床上遇见儿童、青少年患有高血压者；高血压经降压药治疗后效果不明显著；高血钾伴自发性低血钾或容易促发低血钾者；高血压患者出现周期性麻痹，且在麻痹发作后仍有低血钾或低血钾心电图表现者都要考虑到原醛症。

      (一)定性诊断

      同时有高血压及低血钾的患者，血及尿醛固酮高，而血浆肾素活性、血管紧张素降低，螺内酯能纠正电解质代谢紊乱并降低高血压，则原醛症的诊断可成立。

      (二)病因诊断

      原醛症绝大多数为醛固酮瘤和特发性醛固酮增生症，两者治疗方法不同，故在确诊原醛症后，必须作病因诊断。主要需鉴别醛固酮瘤及特发性原醛症，也需考虑少见的病因。可以从下面几方面进行原醛症的病因诊断。

      1．一般病情：醛固酮瘤的临床表现比特发性醛固酮增生症为重。血、尿醛固酮较高，肾素活性更低，低血钾、碱中毒更为明显。

      2．体位试验：醛固酮瘤对ACTH较敏感，而特发性醛固酮增生症则对血管紧张素较敏感。患者清晨7时置静脉导管，8时抽血测定醛固酮、皮质醇、18-羟皮质酮(18-OHB)、肾素活性及血钾，然后站立4小时，再抽血重复上述测定项目。正常人及非原醛症高血压患者站立4小时后，刺激肾素活性及血管紧张素轻微增加，但醛固酮可增加2～4倍；特发性醛固酮增生症比站立前增加33％，而醛固酮瘤则未见明显增加。醛固酮瘤患者对ACTH较敏感，上午8时至12时ACTH分泌量呈下降趋势，醛固酮分泌量也相应减少；而特发性醛固酮增生症患者的醛固酮分泌与—o研H不相平行。18-OHB是醛固酮的前体，醛固酮瘤患者上午8时血浆值超过2 770pmol／L；而特发性醛固酮增生症则少于2 770prno1／L。

      3．赛庚定对血浆醛固酮的影响：血清素具有刺激醛固酮分泌的作用，赛庚定是血清素的拮抗剂，口服8mg赛庚定前及服后每半小时抽血测醛固酮，共2小时。大多数特发性醛固酮增生症血浆醛固酮下降110pmol／L以上，或较基值下降30％；而醛固酮瘤患者血浆醛固酮无明显改变。

      4．地塞米松抑制试验：当生化测定和体位试验像醛固酮瘤，而影像学检查又像特发性醛固酮增生症，并有家族因素时，应考虑为糖皮质激素可抑制的醛固酮增多症。试用地塞米松2mg／d，3周后患者血钾，血、尿醛固酮、血压皆恢复正常，则可诊断为糖皮质激素可抑制的醛固酮增多症。

       5．影像学检查

      (1)肾上腺B超：醛固酮瘤或醛固酮癌可显示一侧肿瘤，肿瘤体积小于1cm时，较难发现，肿瘤体积大于3cm时，应考虑醛固酮癌。特发性醛固酮增生症显示双侧肾上腺大小正常或两侧结节性增生。

      (2)肾上腺CT扫描：特发性醛固酮增生症CT扫描显示双侧肾上腺大小正常或两侧结节性增生。醛固酮瘤多为单侧，1cm以上肿瘤的检出率为90％，高分辨率四可检出0．5cm以上的肿瘤。

      (3)肾上腺磁共振成像检查(MRI)：诊断原醛症并不比CT更有优越性，且费用较CT高，故一般不采用。

      (4)肾上腺同位素碘化胆固醇扫描：根据131I标记的胆固醇在肾上腺转化为皮质激素的原理，用扫描法显示腺瘤及增生组织中131I浓集的部位。皮质腺瘤比肾上腺正常组织摄取较多的放射性标记物，呈现一个放射性浓集的热区，用地塞米松后不抑制；皮质癌摄取量下降或不显示；某些大结节增生，也和腺瘤一样用地塞米松后不被抑制。

      (5)肾上腺静脉导管术：选择双侧肾上腺静脉插管采双侧肾上腺静脉血测定醛固酮和皮质醇，以鉴别肿瘤还是增生。醛固酮瘤患者，醛固酮：皮质醇>4：1；特发性醛固酮增生症醛固酮：皮质醇<4：1。CT扫描见左肾上腺内侧肢低密度小肿块。

      (三)鉴别诊断

      1．分泌肾素的肿瘤：该肿瘤分为两类：肾小球旁细胞肿瘤和肾外肿瘤，主要为wilms瘤及卵巢肿瘤。这类肿瘤多见于青年人，血浆肾素活性特别高，出现严重的高血压，继发性醛固酮增多，可伴严重的低血钾。

      2．恶性高血压：患者肾脏病变引起肾素增多，部分患者可呈低血钾。此类患者血压甚高，进展快，常有氮质血症、视网膜渗出、视神经乳头水肿、视力减弱、伴头痛、发作性抽搐，一般无碱中毒，由于肾功能不良，可有酸中毒。

      3．肾性高血压：肾动脉狭窄所致的高血压，高血压进展较快，血压较高，部分患者在上腹中部或肋脊角区可闻及血管杂音。肾动脉造影可确诊。

      4．Liddle综合征：此为一种常染色体显性遗传疾病，患者呈高血压、肾素活性受抑制，醛固酮低，并伴低血钾，用螺内酯无效，因而与原醛症有别。

      5．功能性盐皮质激素过多综合征：是一种常染色体隐性遗传疾病，仅见于儿童和青少年。该病临床表现与原醛症十分相似：高血压、低血钾、碱中毒、血浆肾素活性低，安体舒通可拮抗高血压和低血钾。与原醛症不同的是，血醛固酮水平极低，对糖皮质激素敏感，小剂量氢化考的松可刺激醛固酮分泌增加。

     六、治    疗

      1．开放手术治疗：肾上腺醛固酮瘤宜施行腺瘤剜除术；腺瘤以外的腺体有结节性增生改变者，宜将该侧肾上腺切除。醛固酮癌及异位产生醛固酮的肿瘤作肿瘤切除术。原发性肾上腺皮质增生症作一侧肾上腺切除或肾上腺次全切除术。术前应纠正低血钾，降低血压。可口服氯化钾、安体舒通，低钠饮食。

      2．腹腔镜治疗：近年来，腹腔镜技术发展迅速，由于腹腔镜技术具有创伤小、术后疼痛轻、生理扰乱小、患者康复快等优点，应用腹腔镜经腹腔或经腹膜后径路处理肾上腺良性病变已成为未来发展的趋势。

      3．内科治疗：内科治疗的适应证有：特发性醛固酮增多症；有手术禁忌证的醛固酮瘤患者；不能根治切除的醛固酮癌；糖皮质激素可抑制的醛固酮增多症。主要的药物有安体舒通。特发性醛固酮增多症患者在应用安体舒通使症状控制后，可减少剂量，并用氨氯吡咪维持治疗。钙通道阻滞剂可使一部分原醛症患者的醛固酮产生量减少，血钾和血压恢复正常，因为醛固酮的合成需要钙的参与。对特发性醛固酮增多症患者，血管紧张素转换酶抑制剂也可奏效。对糖皮质激素可抑制的醛固酮增多症，可用糖皮质激素治疗。醛固酮癌预后较差，发现时往往已失去了手术根治机会，化疗药物如双氯苯二氯乙烷（O，P’-DDD）、氨鲁米特、酮康唑等可暂时减轻醛固酮分泌过多所致的临床症状，但对病程演进无明显改善。